纽约——一个国际团队的成员进行的全基因组关联研究荟萃分析发现了几十个阿尔茨海默病(AD)风险位点，包括42个以前没有与神经疾病联系起来的位点，同时为该疾病的遗传风险评分(GRS)提供了基础。
“通过应用来自这项研究中发现的所有全基因组显著变异的GRS，我们确定了前瞻性人群队列中偶发AD风险的相关性，以及随着时间的推移从(轻度认知障碍)发展到AD的风险。”共同资深和通讯作者法国里尔INSERM的研究主任、里尔大学的研究员Jean-Charles Lambert和他的合作者说写了在自然遗传学周一。
研究人员通过两阶段GWAS元分析标记了75个AD相关基因座，包括超过111,300个AD病例和近677,700个未受影响的对照，包括42个新的风险基因座。通过深入研究这些样本中的变异，他们确认了AD风险与小胶质细胞功能、淀粉样- β肽途径和Tau蛋白途径之间的联系，同时强调了31个新检测到的AD相关位点的基因，以供进一步分析。
＂我们描述了这些区域，以便赋予它们与我们的临床和生物学知识相关的意义，从而更好地理解起作用的细胞机制和病理过程，"兰伯特在一份声明中说。
除了过去与帕金森病和其他神经退行性疾病相关的免疫系统相关基因和基因变异位点外，该团队的通路和基因优先级分析还发现了线性泛素链组装复合体的成分及其周围的变异，特别是当涉及到肿瘤坏死因子(TNF) α通路的调控时。
研究人员解释说，线性泛素链组装复合体涉及从炎性小体和小胶质细胞激活到自噬和tnf - α信号通路的所有事情。他们注意到，线性泛素链组装复合体之外的tnf - α信号相关变异出现在更广泛的AD风险变异集中。
同时，通过从GWAS元分析中收集80多个AD和相关痴呆的遗传风险变异，该团队开发了一个GRS，它似乎比以前的模型提高了AD风险预测，并可以补充基于年龄和载脂蛋白e状态的风险洞察。
“在临床诊断为AD病例的基于人群的队列中，GRS与AD的转化显著相关;这在固定效应荟萃分析中得到了证实。”“同样，GRS与轻度认知障碍患者的AD转化显著相关。”
Lambert警告说GRS "目前并不打算在临床实践中使用，”但建议它“在建立治疗试验时可能非常有用，以便根据风险对参与者进行分类，并改善对所测试药物的评估”。