纽约-一个结合了肿瘤突变负荷和干扰素-测量的模型ɣ一项新的研究发现，-相关基因表达可以预测黑色素瘤患者的免疫治疗反应。
在他们的分析中，悉尼大学的研究人员领导的团队检查了一些组学因素，这些因素可能有助于接受免疫治疗的晚期黑色素瘤患者的治疗反应或耐药性。
当他们日报道在癌症细胞，他们发现肿瘤突变负荷，新抗原负荷，IFNɣ-相关基因和肿瘤微环境中的T细胞与治疗反应相关，但无特异性基因突变。这个模型结合了TMB和IFN这两个因素ɣ-相关基因表达-可预测免疫治疗反应，具有较高的敏感性。尽管如此，他们的研究结果表明，对检查点抑制剂治疗的耐药性是不同的。
“这仅仅意味着我们必须了解异质性的范围，”资深作者、澳大利亚黑色素瘤研究所联席医学主任、悉尼大学教授乔治娜·朗(Georgina Long)在一封电子邮件中说。“例如，可能有一些常见的抵抗机制，也有许多非常不常见。最终，我们需要将治疗方法与个体患者的驱动抵抗机制相匹配。”
在他们的论文中，她和她的同事对77例晚期皮肤黑色素瘤患者的肿瘤活检和匹配的种系样本进行了多组学分析——包括全基因组测序、RNA-seq、甲基组分析和免疫组化分析。患者随后接受抗程序性死亡-1 (PD1)疗法尼伏单抗治疗(百时美施贵宝公司的Opdivo）或pembrolizumab(默克公司的Keytruda）单独或与PD1治疗加伊匹单抗(百时美施贵宝公司的Yervoy）这是一种抗ctla -4疗法。
他们标记了一些与治疗反应相关的因素。例如，较高的肿瘤突变负荷和较高的新抗原负荷，但较低的结构变异负荷与良好的治疗反应相关。色素沉着症——与结构变异负担的发现相一致——在对治疗反应差的人群中更为常见。
另外，一个六基因的IFNɣ同时，应答者的肿瘤免疫微环境中含有较多的M1巨噬细胞和CD8+ T细胞。
然而，尽管先前的研究表明某些体细胞突变与免疫治疗的不良反应有关，但研究人员无法确定与治疗反应相关的任何特定基因突变。他们认为，这些基因和相关机制可能在个体患者的耐药中起作用，但可能不是普遍存在的，这一发现暗示了异质耐药机制。
利用他们确定的治疗反应因子，研究人员开发了预测回归模型。他们最好的模型包括TMB和IFNɣ-6，在预测治疗反应方面有89%的敏感性，但只有53%的特异性。在一个独立队列中，该模型的敏感性为80%，特异性为59%。Long指出，该模型还没有准备好用于临床的常规使用。
研究人员写道，该模型在预测耐药性方面的有限能力可以归因于相关机制的异质性。他们进一步检查了不一致患者的样本，试图梳理出这些异常值的任何生物机制。这些患者被认为对治疗有高度反应，但实际上没有反应，反之亦然。但除了JAK3丧失功能的突变外，他们没有报告任何明显的机制导致他们的异常状态。
Long补充说，她和她的同事们计划进一步调查那些没有像预期那样有反应的患者。她指出:“大块组织和患者分析不会是最终克服耐药性的方法。”“我们需要得到具体的，并逐个患者探索/分析耐药性。”