纽约——新的研究表明，β -1,4-半乳糖转移酶1基因B4GALT1中有一种罕见的误义变体，最初是在阿米什人的创始人群体中检测到的，与血液中低于正常水平的心血管疾病标志物有关，并可能降低心脏病风险。
“我们的数据表明，调节B4GALT1的表达和/或活性可能对心脏保护有多作用，”马里兰大学的研究人员、共同第一作者和通信作者may Montasser和她的合著者写道。“进一步了解潜在的机制，包括潜在的不良后果，可能会揭示治疗和预防[心血管疾病]的新目标和途径。”
当他们报道在科学周四，来自马里兰大学医学院、再生遗传学中心、墨西哥人类基因组研究国际实验室和其他地方的研究人员开始对6890名老会阿米希人的外显子进行测序，将范围缩小到一种名为rs551564683的错义B4GALT1编码变体，该变体与血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和血浆蛋白纤维蛋白原水平降低相一致，这也与冠状动脉疾病有关。
尽管B4GALT1变异出现在约6%的老教派阿米绪人身上，但研究小组在参与美国国家心脏、肺和血液研究所“精确医学跨组学”(TOPMed)项目的14万名非阿米绪人的全基因组序列数据中，只追踪到该心脏保护等位基因的8个拷贝，该项目包括许多不同的祖先。这表明这种变异在世界其他地区的人群中极为罕见。
当研究人员对近1100名为TOPMed进行基因组测序的旧秩序阿米什人进行关联分析时，同样的变体显示出与血液中的LDL-C水平有关。它属于一个更广泛的单倍型，跨越21个相互间连锁不平衡的变体——他们利用这些信息从另5890名TOPMed的老阶阿米绪参与者的基于阵列的基因分型档案中输入变体。
从这些分析和其他分析中，研究小组发现rs551564683是最重要的因果候选基因，促使我们进一步研究它与其他心脏病相关标志物的可能联系，如总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、非HDL-C和血液中的甘油三酯水平。
研究人员报告说，再加上对来自20多个个体的血清样本的后续实验，这些个体有或没有B4GALT1变体、一个非洲绿猴细胞系和B4GALT1变体或敲除小鼠模型的血清样本，分析表明，B4GALT1基因变体产生的半乳糖基转移酶的活性水平约为正常水平的一半，改变了它处理一些糖蛋白的n -链寡糖部分的方式。
他们继续利用盖辛格卫生系统发现hr项目和英国生物银行(UKBB)研究中544,955人的外显子组序列数据，探索B4GALT1变异与心脏病风险的关系。
由于在老教派阿米什人群中发现的变异在其他人群中是如此罕见，研究人员依靠多变量负担试验，在血浆LDL-C水平降低和天冬氨酸转氨酶水平高于正常水平的个体中发现了B4GALT1中罕见的有害或功能丧失变异的过度代表，这在过去被认为与B4GALT1变异有关，并降低了冠状动脉疾病风险。
作者写道:“在discovervehr和UKBB数据中，这种关联都是保护性的，尽管在UKBB数据中，这种影响要显著得多。”作者指出，“这些变量的罕见性质将需要额外的大型序列队列来验证这种关联。”