纽约——来自日本的一个研究小组发现了一种与蛋白质稳态有关的基因的功能缺失突变，这种突变可能导致扩张型心肌病的青少年发病形式，扩张型心肌病是一种影响心室扩张和收缩功能障碍的心脏疾病，可导致心力衰竭和心脏移植的需要。
“据报道，家族性DCM是由50多个基因的突变引起的，需要基于遗传信息对疾病进行精确的分层，”大阪大学心血管医学研究员、高级通讯作者Yoshihiro Asano和他的合著者说解释在科学转化医学他认为“进一步确定DCM的遗传原因可以提高基因检测的效用，并可能对心力衰竭的发病机制产生新的见解。”
作为“心血管疾病的基因组登记和分层”(GRAND-STAR)研究的一部分，研究人员寻找了遗传性DCM的新因素，包括与心脏肌节、细胞骨架和其他结构相关的基因突变。
除了在GRAND-STAR数据库中记录的1800多个个体的外显子组序列数据中发现的遗传线索外，他们还使用RNA测序来分析三名遗传DCM患者和同样多名未受影响的对照组的心脏组织样本的转录特征。
通过集中研究在伴有心力衰竭的DCM病例中含有上调的罕见变异的基因，研究小组从4个家族中鉴定出5名严重DCM患者，他们携带截断、功能丧失突变，影响BAG5基因的两个拷贝，BAG5基因编码热休克同源蛋白(HSC70)核苷酸交换因子，来自bd -2相关的athanogene，或BAG蛋白家族。
在小鼠模型实验中，研究小组发现，引入BAG5改变阻碍了HSC70的激活——这一过程之前与蛋白质稳态或蛋白质稳态有关——并导致小鼠出现dcm样症状。
研究人员通过用腺相关病毒血清型9 (AAV9)治疗突变小鼠，能够逆转这些特征。AAV9是一种含有野生型BAG5和心脏肌钙蛋白T启动子的病毒载体。基于这些发现，他们认为基因治疗策略可能最终排除了一组基因突变去除BAG5的遗传性DCM患者的心脏移植需求。
作者报告说:“[W]e证明BAG5突变导致功能性BAG5蛋白的丢失，这可以通过在小鼠模型中使用AAV9-BAG5载体来恢复。”“这一发现表明，AAV基因治疗应该进一步研究，作为BAG5缺乏患者心脏移植的一种可能的替代治疗方法。”
研究人员指出，遗传性DCM源于BAG5突变的常染色体隐性遗传。即便如此，他们在三个患有可逆性DCM亚型(即心动过速诱发心肌病)的个体中追踪到影响BAG5基因一个拷贝的截断突变。结果提示，杂合子的BAG5改变可能导致TIC，但他们提醒说，“BAG5突变对TIC的影响需要在更大的患者群体中进行分析。”