纽约——根据宾夕法尼亚大学研究人员领导的一个研究小组的最新研究，死亡的阿尔茨海默病患者的大脑样本显示出转录调节和染色质结构的变化。
“我们的发现提供了关于[阿尔茨海默病]进展的机制见解，并强调了潜在干预的替代途径，”共同通讯作者Shelley Berger和Nancy Bonini，都是宾夕法尼亚大学的研究人员，和他们的同事在一份报告中写道研究出现在自然遗传学周一。
利用RNA测序、液相色谱和质谱、5-羟甲基胞嘧啶谱和染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)的组合，研究人员描述了几十个患有或没有阿尔茨海默病的人死后大脑样本的转录组、蛋白质组和表观基因组特征。
该团队的研究结果特别强调了阿尔茨海默病患者大脑样本中的H3K27ac和H3K9ac组蛋白修饰的增加，以及相关酶活性的变化，这表明这些组蛋白修饰可能在这种疾病中具有以前未被认识到的作用。
作者报告说，多组学实验“确定了与[阿尔茨海默病]相关的组蛋白修饰，并揭示了[阿尔茨海默病]中H3K27ac和H3K9ac的增加通过调节转录和染色质基因反馈环影响疾病通路。”
研究小组解释说，虽然众所周知，晚发型阿尔茨海默病患者的脑细胞往往表现出β -淀粉样蛋白积聚和神经纤维缠结的特征，但对于神经退行性疾病患者的分子途径和过程却知之甚少，特别是当涉及到胞嘧啶DNA甲基化谱以外的表观遗传特征时。
为了更清楚地了解阿尔茨海默病的潜在表观遗传因素，研究人员评估了12名阿尔茨海默病患者、10名平均年龄相同的未受影响的个体以及8名年龄略小的未受影响的个体的冷冻死后大脑样本，重点研究了已知在早期阿尔茨海默病期间受到影响的外侧颞叶区域。
“考虑到衰老和神经退行性过程的复杂性，以及它们之间的相互关系，我们对受[阿尔茨海默病]影响的大脑与老年人和年轻人的大脑进行了全面的多组学分析，”他们写道，并指出“我们包括了健康年轻人的大脑数据集，以区分与衰老相关的变化与[阿尔茨海默病]特定的变化。”
当研究小组比较来自年龄匹配的患有或没有阿尔茨海默病的个体的可用RNA-seq数据时，发现超过400个基因的表达与阿尔茨海默病相关，尽管421个基因在患病的大脑样本中表达增强，包括组蛋白乙酰转移酶编码基因，如CBP、p300或TRRAP -蛋白质组学数据表明，阿尔茨海默病患者的H3K27ac和H3K9ac组蛋白修饰增加。
通过针对组蛋白翻译后修饰的ChIP-seq实验，研究人员开始梳理这些组蛋白修饰变化的后果，这些变化似乎改变了染色质结构、转录调节和其他疾病相关通路。
他们继续对这些发现进行了进一步的研究果蝇利用组蛋白翻译后修饰的改变版本，在果蝇中发现了增强的H3K27ac和H3K9ac活性增强的淀粉样蛋白- β毒性。
作者报告说:“总之，这些发现表明[阿尔茨海默病]涉及表观基因组的重新配置，其中H3K27ac和H3K9ac通过调节转录和染色质基因反馈环来影响疾病途径。”“这一过程的识别突出了早期疾病治疗的潜在表观遗传策略。”