纽约-新的研究强调了急性淋巴细胞白血病(ALL)基因组中DNA甲基化水平的增强，特别是在T淋巴细胞(称为T细胞ALL或T-ALL)中产生的病例中。
“这些发现证明ALL的特征是一个异常高的甲基化基因组，并为癌症中甲基化的非规范调控提供了进一步的见解，”合作高级和通信作者Alexander Meissner和Charles Mullighan及其同事写了在自然癌症周四。
迈斯纳是哈佛大学马克斯·普朗克分子遗传学研究所、布罗德研究所和弗里研究所的一名研究员大学的一个tMullighan是圣犹大儿童研究医院的研究员，也是圣犹大综合癌症中心血液恶性肿瘤项目的副主任和联合负责人。
在他们的分析中，研究人员转向全基因组亚硫酸氢盐测序来分析82名ALL儿童肿瘤中的胞嘧啶甲基化模式。病例包括跨越T-ALL的肿瘤，以及影响B淋巴细胞的两种B细胞ALL (B-ALL)亚型。他们指出，虽然过去对儿童ALL的研究已经确定了信息丰富的甲基化亚型，但大多数之前的工作都依赖于基于阵列的甲基化分析或靶向富集，而不是更全面的跨基因组亚硫酸氢盐测序。
作者解释说:“在这项研究中，使用对b -祖系和t系ALL、对应细胞系和健康样本的大量队列的综合基因组分析，我们描述了ALL的独特甲基组，并对白血病发生的表观基因组改变提供了见解。”
当研究小组将ALL样本中的甲基化图谱与5个B-ALL细胞系、9个T-ALL细胞系以及健康的B-或t细胞祖细胞的甲基化图谱进行比较时，发现ALL中胞嘧啶-鸟嘌呤核苷酸的高甲基化。相比之下，与未受影响的细胞类型相比，ALL样本中的甲基化下降是罕见的，这与其他癌症类型如结直肠癌或慢性淋巴细胞白血病(CLL)相比，这些癌症类型在过去已经被表观遗传学分析过。
“甲基化的全局丢失一直被认为是伴随肿瘤发生的一个特征，”作者解释说，“相比之下，T- all表现出与来自健康婴儿(胸腺样本)的前体T细胞相似的全局DNA甲基化景观，而B-ALL样本表现出不同程度的轻微甲基化丢失。”
研究小组通过比较ALL、CLL或急性髓系白血病(AML)等其他造血肿瘤类型和8种实体肿瘤类型的DNA甲基化谱，进一步扩大了这些发现。结果再次表明，T-ALL和AML中甲基化水平高于通常水平。与此同时，在B-ALL中，来自ph样亚型的样本和未知亚型的儿童样本被标记为全基因组甲基化增加和中度甲基化损失的位点。
除了对在所有ALL亚型中发现的差异甲基化区域和潜在的甲基化与基因或染色质特征的联系进行更详细的分析外，研究人员还继续考虑ALL中与表观遗传调控相关的基因。
特别是，他们在超过四分之一的T-ALL样本中标记出了Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2基因启动子(TET2)的高甲基化。这些启动子的变化与低于通常的TET2表达水平相一致——研究小组通过亚硫酸氢盐测序、RNA测序和其他对缺少TET2基因的细胞系的实验进一步探索了这一发现。
同样，研究小组在T-ALL肿瘤样本和至少一种T-ALL细胞系中发现了DNA甲基化增加和DNMT3B表达增强之间的联系，DNMT3B是一种DNA甲基转移酶编码基因，因其在表观遗传调控中的作用而闻名。尽管如此，作者警告说，这种甲基化模式在所有被评估的细胞中并不一致。
“尽管我们选择的T-ALL细胞系似乎与T-ALL患者的部分DNA甲基化动力学相似，”他们解释说，“他们各自的甲基化组仍然与原发性T-ALL病例不同，最显著的是全基因组甲基化水平较低，很可能反映了培养诱导的变化。”
基于这些和其他的结果，作者认为这项研究提供了“重要的数据和见解，对于ALL的非规范表观遗传调控以及更广泛的癌症，结合最近的研究，有助于我们将注意力集中在癌症甲基组的特定方面，并将帮助我们朝着更好的机制理解癌症中常见的表观遗传变化。”