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科学论文研究了brca1甲基肿瘤的治疗反应,密码子使用偏差

将基因组数据分析与功能实验相结合,由来自杰克逊基因组医学实验室的研究人员领导的团队发现了BRCA1启动子甲基化(BRCA1meth)的三阴性乳腺癌(TNBC)和卵巢癌(OvCas)患者治疗反应的新见解。已知与那些携带BRCA1和BRCA2突变的患者相比,这类患者对烷基化剂的反应更差,但目前尚不清楚原因,因为这些遗传和表观遗传BRCA扰动诱导的生物等效同源重组缺陷(HRD)。为了进行调查,科学家们分析了使用相同化疗组合治疗的TNBC和OvCa患者的临床队列的基因组数据,然后用患者来源的异种移植和基因工程细胞系进行实验。在报道科学转化医学本周他们发现,具有BRCA1或BRCA2致病性突变的肿瘤,具有BRCA1甲基的肿瘤,以及同时精通BRCA1和BRCA2的肿瘤,在对铂化疗的反应中是不同的临床-治疗实体。BRCA1甲基癌被发现与不良预后一致相关,数据显示它们对基因毒素暴露高度适应,通过逆转启动子甲基化,恢复BRCA1表达并对治疗产生耐药性。研究人员还发现了一种特定的增强免疫转录信号与铂化疗的增强反应相关,但仅适用于BRCA-熟练的癌症患者,并展示了与单独的HRD状态或BRCA状态相比,整合这种癌症免疫信号和BRCA突变的存在如何导致对患者反应的更准确预测。

通过分析发表的蛋白质组学数据大肠杆菌在美国,密歇根大学的两名研究人员对这一问题有了新的见解密码子使用偏差现象(宝宝)。20个氨基酸中有18个由多个密码子编码,但同义密码子通常在基因组中使用不均。(使用频率高于平均值的同义密码子被称为首选密码子,而其余的被称为非首选密码子。)对此的一种解释被称为翻译准确性假说(TAH),该假说认为同义密码子的翻译准确性不同,CUB部分源于翻译准确性的自然选择。然而,除了案例研究,没有直接证据支持这一假设。在他们的研究中,发表在本周的科学的进步,科学家们利用蛋白质组范围内的错误翻译大肠杆菌为了表明优先密码子通常比非优先同义密码子翻译得更准确。然后他们就用大肠杆菌数据来验证同义密码子相对翻译准确性的基于序列的代理,并使用代理来显示TAH在调查的1000多个不同类群中的绝大多数中得到支持,尽管同义密码子的相对翻译准确性在不同类群之间存在很大差异。“我们发现同义密码子的相对翻译准确性与其同源[转移RNA]丰度与近同源tRNA丰度密切相关,这为同义密码子和物种间的翻译准确性变化提供了一种机制上的洞察,”该研究的作者写道。“这些和其他的结果表明了一个模型,翻译效率和准确性的选择驱动CUB及其与tRNA池的共同进化。”

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