纽约——一组研究人员开发了一种精确心脏病学的新平台，该平台已经被用于药物开发，最终可能用于指导高危患者的治疗选择。
开发该平台的工作由麻省理工学院、威康桑格研究所、剑桥大学和瑞典隆德大学的研究人员领导。vwin德赢ac米兰合作描述这种努力的论文出现在杂志上npj基因组医学6月。
该平台的基础概念整合了患者多样化、广泛的表型和基因组数据，以更好地理解遗传性心脏病的发病机制。通过这样做，临床医生可以建立模型来引导他们做出治疗决定，而不是开出治疗处方并在事后评估患者的反应。
在这项研究中，研究人员展示了他们的模型如何预测遗传变异对肌钙蛋白(一种与遗传性心脏病有关的蛋白质)的影响。他们还分析了从100项现有研究中筛选出的980名患者的数据，以观察肌钙蛋白T基因变异对心肌蛋白质相互作用的影响。这导致了一个复杂的热点映射和相应的临床结果。
“这项工作的全部前提是，对亚复合体和分子内相互作用的基因组学景观的理解非常复杂，”麻省理工学院心脏病学临床科学家、论文作者之一拉米恩·沙库尔(Rameen Shakur)说。Shakur说:“通常会发生的情况是，临床医生说，‘这是我们可以给你的治疗，这是我们现在可以提供的管理，’我们根据对生物学应该是什么样子的理解来适应我们的模型。”
最近这项研究的目的是创建一个模型，以支持更好地理解遗传变异和临床表现之间的联系。研究人员假设，通过查看患者的数据，临床医生可以了解他们未来可能会出现什么样的问题，即使他们没有表现出任何症状。
Shakur说:“这就是精准和预测医学需要的地方。”“你需要了解生物学，你需要让生物学决定临床工作的走向，而不是反过来，”他说。
Shakur在这个平台上的工作可以追溯到几年前，当时他是英国威康基金会桑格研究所的一名临床研究员。他获得了独立维康信托基金奖学金来从事他的研究兴趣，这或多或少给了他从事科学冒险的全权授权。Shakur说:“我是带着好奇的心态去的。“我没想找什么。但当你处于一种不知道的状态时，它会让人耳目一新。”
作为一名临床医生，Shakur在他的工作中面临着挑战，特别是与那些被标记为具有潜在致病变异但在其他方面表现正常的患者打交道。这向他表明，临床遗传学家、心脏病学家和其他参与者之间需要更多的对话。
Shakur说:“在临床上，我看到一些患者的心脏大小没有问题，在筛查中也没有差异，但他们有一个突变，基因组学的人告诉我，‘这是一个你需要注意的突变，’但我们无法做出任何临床决定。”“这就是为什么我说，我们需要在临床上彼此交谈。”
他举了一个例子，丹麦足球运动员克里斯蒂安·埃里克森(Christian Eriksen)最近在2020年欧洲足球锦标赛与芬兰队的比赛中倒下，经历了濒临死亡的心脏骤停，后来通过心肺复苏和除颤恢复了生命。沙库尔说:“这就是这项工作的意义所在。他说:“这是在现实世界中发生的，我们没有看到心脏有任何变化，我们没有看到心脏变大，但我们仍然有这些电问题。”
然而，Shakur说，开发模型来预测谁更有可能发生这种心脏事件需要改变观点。“生物学是一个光谱，”他说。“当你去看医生时，他们会把你放在一个或另一个盒子里。但这并不是生物学真正在做的。”
Shakur的努力最终扩大到包括来自多个机构的捐助，并得到了其他资助方的资助，包括英国医学研究委员会和瑞典研究委员会。这涉及到搜索数据集，以建立可用于精确肿瘤学的模型，这不是一项容易的任务。
Shakur指出:“这花了很长时间，超出了它应该花的时间，因为人们没有在科学界充分广泛地分享他们的数据。”“(在我们的研究中)我们有981名患者，因为我们浏览了所有的论文。”
研究人员特别关注心脏肌钙蛋白T的变化，这与心脏性死亡或家族性心肌病的风险增加有关。然而，携带这些变异的患者的结果和他们对治疗的反应是不同的。在这项研究中，研究人员研究了心脏肌动蛋白细丝复合物的分子相互作用，以更好地确定其预后，并指导患者的治疗决策。
这项工作产生了一个模型，可以用来调查携带某些肌钙蛋白T变异的功能、结构和化学后果。然后，他们将该模型与来自106篇论文的家族性心肌病病例的临床数据整合在一起，这些论文描述了981例病例中的136种致病变异。肌钙蛋白T变异在扩张型和肥厚型心肌病中表现出不同的热点，研究人员发现，在某些区域携带某些变异的患者生存结果更差。
研究人员还能够根据患者碰巧携带肌钙蛋白T变异的部位，将患者分为高生存率组和低生存率组。这使得他们在论文中声称，他们从基因型到临床数据整合的整合基因组结构模型“对增强临床基因组学方法以改善风险分层具有启发意义”。
然而，他们在论文的最后警告说，分析变异的临床结果可能会因具有相同变异的患者的不同外显率而复杂化。环境、生活方式和其他遗传因素也会影响结果。他们在论文中写道:“解释这些特征将需要广泛的大规模纵向临床基因组学研究。”
尽管如此，他们相信他们的方法可以为结合使用系统生物学、临床基因组学和表型数据奠定基础，以更好地了解患者肌钙蛋白T的变化如何影响结果，并根据这些信息选择更好的治疗方法。
英国基因组学公司(Genomics England)的首席科学官马克·考尔菲尔德(Mark Caulfield)接受了这一假设，他公开评论了这篇文章，尽管英国基因组学公司没有参与这项工作。
考尔菲尔德在一份声明中说:“这种新工具是精确心脏病学的重大进步，有真正的潜力使患有遗传性心脏病的患者受益，并影响基因组保健。”“这项研究证明了合作和知识共享在以现实世界成果驱动创新方面的重要性。”
对Shakur来说，新方法提供了未来如何管理病人的一瞥。他说:“我们可以观察生物学，然后说，如果一个人在某个重要区域有变异，我们可能应该更好地监测。”他补充说:“目前临床管理的现状是，每个人都应该适合整个鞋子。”“那不是真的。”
通过观察潜在的基因组景观，Shakur认为，临床医生、科学家和患者应该对评估变异的生物学和临床后果有一个共同的理解，以展望积极和协同管理的未来。
下一个步骤
大部分筛选出版物和数据集的艰巨工作都是由总部位于加利西亚的私人公司Health in Code完成的。加利西亚是西班牙最西北的一个社区，位于大西洋沿岸。《法典中的健康》的重点是临床评价、建立经验曲线、收集有关论文中确定的患者的信息以及对结果的解释。
洛伦佐·蒙塞拉特(Lorenzo Monserrat)是a大学(University of a Coruña)的心脏病专家，也是Health in Code的联合创始人，去年之前一直担任该公司的首席执行官。他表示，在今天的临床遗传学中，这种大规模的数据汇集是很少能完成的。
Monserrat说:“(这篇论文)最重要的贡献是结合了大量患者和家庭的基本结构、功能和分子生物学的临床细节。”他说:“大多数遗传学研究，如果你读过出版物，会讨论变异是致病的还是非致病的。”“我们认为我们必须进一步确定携带这些基因变异的个体的表型、结果和预后。”
Monserrat认为，有了这些信息，临床医生将更容易管理病例。“目前的推荐真的很差，”他说。“我们收到了可能用于改变疾病临床表现的新疗法的信息，但很明显，这些疗法不会对所有患者都有效。”
他补充说，在未来，关于变异的信息可以合并到单独的报告中，以确定预后，预测结果，并直接随访患者。
Shakur说，他设想一个类似的载体，将这些数据引入常规临床应用。但他指出，这项工作仍处于早期阶段。研究人员将寻求额外的资金来扩大这项工作，可能会从远东、南美和欧洲引进新的合作者。他们还计划利用他们的模型研究其他亚复合体的遗传变异，观察肌凝蛋白粗丝及其与肌动蛋白细丝的相互作用。Shakur说:“从本质上说，这个过程是有效的，并且可以在其他系统中复制。”
当然，这个模型在药物开发中的应用也在进行中，Shakur说。他说，与一个学术伙伴的试验开始于一年半前，一个病人接受了针对他的突变的药物。审判将于今年年底结束。