纽约 - 由国家癌症研究所的研究人员领导的团队分析了被称为治疗的高级患者的晚期癌症患者 - 那些在临床上具有临床上可比肿瘤的个体的患者才能享受显着长的患者 - 发现与DNA损伤反应有关的合理机制，细胞内信号传导，免疫接合和基因突变。
为了他们的学习，出版于癌细胞星期四，研究人员分析了来自111个特殊响应者的非偏见队列的肿瘤活组织检查，并检测到他们的反应机制，落入了四大类，约23％。这些个体被定义为预期完全或部分反应的患者，在不到10％的同样治疗的患者中，或者持续时间至少持续到公开的中位数的至少三倍。
研究人员指出，分析揭示了可以利用治疗性的治疗性和稀有遗传病变，同时还为可测试的假设提供了可能影响治疗的致癌机制的遗传机制的基础。
研究人员写道，因为癌症中癌症的特殊反应罕见，潜在的致病遗传机制也将是罕见的。赋予治疗响应性的遗传活动落入两种广泛的课程：癌症成瘾和合成致命性。首先，肿瘤细胞的遗传变化使其特殊地依赖于编码的蛋白质并对靶向蛋白质或下游途径的疗法敏感。合成致命性是通过两种或更多种基因表达的缺陷组合来细胞死亡的概念。
哺乳动物细胞具有冗余的调节电路，调节诸如增殖和存活的表型。如果肿瘤的突变，则突出控制细胞存活的两个平行信号通路之一，靶向第二途径的药物可能是有效的肿瘤。但是由于可以存在超过两个冗余途径来控制必要的蜂窝功能，因此治疗响应只能发生在具有灭活的肿瘤中，这些肿瘤具有灭活的多个并联途径。由于具有这种精确组合的遗传像差肿瘤罕见，因此研究人员表示，这种反应可以被认为是异常的。
以前对特殊响应者的研究主要集中在躯体突变的分析上。对于本研究，研究人员分析了突变，拷贝数变化，异常甲基化，异常基因表达，以及肿瘤微环境的细胞化妆。
这种综合方法允许他们提出111例患者中26例（23.4％）的特殊反应的机制解释，其中血脑患有八个癌症，六个胃癌，四个乳腺癌，两种胆管癌，两个肺癌病例胰腺癌病例，子宫内膜癌病例，卵巢癌案例和膀胱癌案例。DNA损伤剂用于治疗这些26名患者中的17例，或者单独或与靶向剂一起治疗17例。有针对性的疗法用于治疗14名患者。
分析还发现，16例涉及免疫接合的机制，15涉及DNA损伤反应，九个涉及细胞内信号传导途径，另一种九个涉及预后突变。许多情况涉及这些机制中的两个或更多。
在一些情况下，卓越响应的解释“并不是那么复杂，”NCI研究人员和高级作者路易斯托缎说道说。“有时有一种遗传病变，例如，在已知的DNA修复聚合酶中，已知产生过乳液基因组，并且一般与治疗的有利结果有关，”他说。“但在许多情况下，发生了不止一件事。这是有道理的，因为正常的细胞有许多失败的机制，允许细胞避免在适当的细胞分裂中避免各种缺陷和对基因组的损害。“
他解释说，肿瘤灭活了细胞的检查点以产生恶性状态。为了使治疗剂有效，他们需要干扰肿瘤细胞中的一些对照途径，以及越来越多的控制机制，药物将更有效。
例如，在一个涉及DNA损伤的响应中，研究人员发现，在接受替代替代替替昔替毒素（Merck的Temodar）与Tracon Pharmaceuticals调查结合后，持续的，持续的患有转移性结肠癌腺癌的患者持续的，几乎完全的反应持续45个月药物TRC102在1期临床试验中。TRC102是DNA基本切除修复途径的临床阶段小分子抑制剂。在这种肿瘤中，MgMT表达被启动子甲基化沉默，以及一系列其他罕见的事件。研究人员假设替代灭菌和TRC102的组合在该患者中是有效的，因为所有必要的DNA修复途径都受到遗传，表述或药理学侵入。
重要的是，临床试验试验替替莫唑胺加TRC102被扩展，包括额外的16名患有结肠腺癌患者的群组，其中有一种额外的部分反应。MgMT表达通过免疫组织化学在该膨胀队列中的11名患者中的活检，以及与部分反应相关的肿瘤没有表达MGMT，而10颗肿瘤并没有对组合治疗的反应表达MGMT。研究人员表示，这些发现与卓越的响应者患者观察到的机制保持着观察到的特殊响应者患者的机制，并指出了肿瘤缺乏MGMT表达的患者的有效治疗的方式。
这个特殊的例子证明了这种分析的价值作为寻找新的疗法组合的可能途径，卓过指出。
“你有那种证据表明这两种途径很重要。它来自于对第一个患者具有特殊反应的分析，”他说。“现在，在这种特殊情况下，我们有一种针对这些途径之一的药物，并显示它的工作。并进一步延伸一点，甚至有一个似乎很重要。并且有毒品正在为该第三条途径制定。所以，人们甚至可以设想一个可以针对这些DNA修复途径中的几种药物的鸡尾酒？我们必须了解他们是否可以在人类安全的方式中合并，但这是一种数据带我们的位置。“
调查人员对其他三种机制进行了类似的观察。在细胞内信号传导途径的情况下，例如，患有胃肠间质瘤的患者缺失试剂盒外显子11，导致组成型活性试剂盒同种型。患者在对iMatinib（Novartis'Gleevec）的初始反应之后复发，该套件，但随后对孙诺替尼（Pfizer的Sutent）实现了完全反应。研究人员表示，基因表达概述揭示了套件的高表达和编码几种酪氨酸激酶的基因，例如KDR，FLT1和FLT3，潜在地核算了卓越的完全反应。
值得注意的是，以前的研究与日光尼反应相关的这些靶标的高表达，2011年该药物的随机阶段3试验表现出胰腺神经内分泌肿瘤患者的延长进展和整体生存，其特征是FLT1的高表达表达和/或KDR在没有任何基因中的复发突变的情况下。
有趣的是，调查人员指出，他们观察到可能出差的26起案件中的16个案件，其中有可能建议分类为两个或更多类别的分子变化。患有阶段的IVB子宫内膜癌的一名患者与紫杉醇，卡铂和Temsirolimus进行了完全反应，并且在没有诊断后近六年的疾病的证据而活跃。研究人员表示，Exome测序显示靶向DNA修复中涉及三种蛋白质的灭活突变可能使肿瘤致敏感到Carboplatin治疗中。此外，活化PIK3CA突变和灭活的PTEN突变可以促进对PI3激酶/ mTOR信号传导和对MTORC1抑制剂Temsirolimus的敏感性的成瘾。
此外，由于MLH1的甲基化和沉默，肿瘤测序揭示了微卫星不稳定性。研究人员说，具有这种不稳定性的子宫内膜癌与这种不稳定性的预后和丰富的微环境免疫细胞有关。他们补充说，该患者的肿瘤表现出所有四个特殊的响应类别的特征，并且结果可以由其中一个或全部合作的结果是基础。
重要的是，虽然这是一个科学研究，但在临床中如何测试癌症患者如何进行一些教训。Staudt表示，下一代测序已在临床环境中用于识别突变的临床环境中的效果很大，但本研究还显示了拷贝数变化，易位，基因表达的变化和甲基化的价值。
“你不能得出结论，癌症的常规诊断需要包括所有这些，”他说。“我们所要做的是学习，特别是癌症类型，分子异常的分子异常是特别相关的，然后确保它们包括在内。我会说在常规癌症筛查方面，有很多证据现在，突变是一个重要的第一步。所以，如果美国癌症的所有患者都会对他们的癌症基因进行测序，我就会感到兴奋。“
共同高级作者和NCI研究人员珀西常春藤还强调需要更好地了解与突变数据配对的基因表达。Staudt同意，注意到他的专业领域 - 淋巴瘤研究。淋巴瘤的基因表达研究导致了两种弥漫性大B细胞淋巴瘤的亚型，以及基因表达和突变数据的组合是帮助研究人员磨练，为什么有些患者比其他患者更好地对待治疗。
“这些是逐步接近的方法，我们可以系统地看待一个单独的患者的快照时发生的事情，并让那些患者提供帮助通知我们，”常春藤说。“通过同样的标记，我们向他们通知他们可能是有效的可行性治疗。所以，我希望随着我们获得患者的知识，我们将更好地了解对待他们的方法。”