纽约——根据马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的一个团队的新研究，导致精神分裂症的罕见变异在严重精神分裂症病例和其他有认知症状的精神病患者中似乎过多地出现。
作为芬兰SUPER精神病研究的一部分，研究人员开始更全面地描述与精神分裂症和其他精神疾病风险相关的常见或罕见变异相一致的表型。为此，他们分析了11367名芬兰对照患者和10417名芬兰精神分裂症、双相情感障碍、精神病性抑郁症或其他分裂情感性或精神病患者的数据。其中近5800人患有精神分裂症，超过1600人被诊断为双相情感障碍。
“超级精神病研究是一项收集遗传和表型信息的全国性重大努力，”MGH的讲师Tarjinder Singh说，他指出有五个芬兰大学医院区参与了这项工作。
例如，辛格在周五的虚拟美国人类遗传学学会年会上展示了一项分析，该团队专注于罕见变异，研究具有共同临床特征的精神病患者中存在或不存在的风险因素。
“考虑到携带罕见变异的患者，他们会以特定的方式表现自己吗?”是否有特别相关的特殊表型维度?在单个基因集群和携带单个基因突变的个体中，我们是否也看到了特定的模式?”辛格说。
他和他的合著者在ASHG报告的摘要中指出，在过去十年的研究中，许多常见的变异和罕见的拷贝数变异或预测的蛋白质截断突变与精神分裂症及相关疾病有关。
尽管如此，他们认为，“临床表现在多大程度上受到不同类型遗传风险的影响还没有得到充分的探索，这方面的努力受到当前研究中有限的数据的阻碍，并因疾病诊断标准的不精确而加剧。”
除了针对大多数病例和对照的基于阵列的基因型，该团队还使用了18237个外显子组和6072个全基因组序列——包括过去少数人群研究产生的对照序列——来寻找与特定疾病特征相匹配的罕见变异。
Singh解释说，这是有可能的，因为参与SUPER精神病研究的患者完成了一套标准化的精神病学访谈和问卷，增加了可以根据个人处方历史、初级保健、医院访问等确定的数据。
研究人员还获得了参与者的其他诊断信息，从高血压、心脏病、糖尿病到学习困难或学习迟缓。
在过去的研究中，研究小组发现，这些病例在“受限”基因中携带了罕见的蛋白质截断功能丧失突变，这些基因在对照个体中往往具有相对的突变抗性，特别是在先前与精神分裂症风险相关的基因中。
辛格报告说，这种关联在精神分裂症患者中尤其明显，尽管它们也出现在被诊断为双相情感障碍、精神病性抑郁症和其他形式的精神病患者中。
同样地，在过去的精神分裂症研究中发现的基因似乎容易出现罕见的蛋白质截断或错义改变，尽管这种影响在精神分裂症病例中尤其明显，在严重精神分裂症患者(基于对治疗难治性精神分裂症的药物的使用)、认知延迟或残疾养老金依赖者以及较年轻的疾病诊断患者中。
研究人员还探索了特定风险基因中伴随蛋白质截断突变的精神病表型，区分了共同精神疾病的基因和那些以认知或智力延迟特征为标志的特定病例的基因。
辛格说:“通过这些研究，我们不仅可以了解全球的富集模式以及与表型的关联，而且我们开始看到基因携带者之间的差异，这是我们以前无法做到的。”“这给了我们更多的信息来注释和理解每个个体(风险)基因。”
更广泛地说，到目前为止，这些和其他发现“显示了标准化和全面表型的巨大价值，当为推进基因发现建立新的集合时，”作者建议，“特别是当研究高度异质性的综合征和疾病时。”